10月9日，國(guó)家藥監(jiān)局綜合司對(duì)《國(guó)家藥監(jiān)局 國(guó)家衛(wèi)生健康委 國(guó)家中醫(yī)藥局關(guān)于進(jìn)一步推進(jìn)藥品上市許可持有人加快開(kāi)展中藥注射劑上市后研究和評(píng)價(jià)工作的公告（征求意見(jiàn)稿）》（以下簡(jiǎn)稱征求意見(jiàn)稿）公開(kāi)征求意見(jiàn)，擬對(duì)2019年《藥品管理法》實(shí)施前上市的中藥注射劑，按照不同情形分類監(jiān)管，推動(dòng)實(shí)現(xiàn)“主動(dòng)評(píng)價(jià)一批、責(zé)令評(píng)價(jià)一批、依法淘汰一批”。

北京中醫(yī)藥大學(xué)衛(wèi)生健康法學(xué)教授鄧勇表示，中藥注射劑作為中醫(yī)藥現(xiàn)代化的重要產(chǎn)物，在臨床急危重癥治療中曾發(fā)揮關(guān)鍵作用，但隨著用藥安全關(guān)注度提升，其上市后安全性、有效性數(shù)據(jù)不充分、質(zhì)量可控性不足等問(wèn)題逐漸凸顯。國(guó)家藥監(jiān)局、國(guó)家衛(wèi)生健康委、國(guó)家中醫(yī)藥局聯(lián)合發(fā)布的征求意見(jiàn)稿，既是對(duì)《藥品管理法》等上位法規(guī)的細(xì)化落地，也是推動(dòng)中藥注射劑產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的關(guān)鍵舉措，具有鮮明的時(shí)代必要性與行業(yè)引導(dǎo)性。

中藥注射劑監(jiān)管將再加強(qiáng)

根據(jù)征求意見(jiàn)稿，此次三部門針對(duì)的是2019年《藥品管理法》實(shí)施前已上市的中藥注射劑，要求藥品上市許可持有人加強(qiáng)對(duì)已上市產(chǎn)品的持續(xù)管理，依法主動(dòng)開(kāi)展上市后研究和評(píng)價(jià)，研究與臨床療效相關(guān)的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制，獲得完整和充分的數(shù)據(jù)，進(jìn)一步確證已上市中藥注射劑的安全性和有效性，提高質(zhì)量可控性，并圍繞臨床價(jià)值綜合評(píng)價(jià)產(chǎn)品的獲益/風(fēng)險(xiǎn)?！秶?guó)家基本藥物目錄》《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》內(nèi)中藥注射劑品種，應(yīng)優(yōu)先開(kāi)展上市后研究和評(píng)價(jià)工作。

“從產(chǎn)業(yè)維度來(lái)看，此舉可以加速行業(yè)‘優(yōu)勝劣汰’與轉(zhuǎn)型升級(jí)?！编囉卤硎?，《國(guó)家基本藥物目錄》《醫(yī)保目錄》內(nèi)品種覆蓋臨床常用、使用量大的中藥注射劑，其研究結(jié)論將直接影響市場(chǎng)格局：一方面促使具備研發(fā)能力的持有人加大投入，通過(guò)提升質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)鞏固市場(chǎng)地位；另一方面，倒逼研發(fā)能力薄弱、產(chǎn)品證據(jù)不足的持有人主動(dòng)注銷文號(hào)，推動(dòng)行業(yè)從“數(shù)量擴(kuò)張”轉(zhuǎn)向“質(zhì)量競(jìng)爭(zhēng)”。

同時(shí)，征求意見(jiàn)稿要求持有人應(yīng)當(dāng)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，在開(kāi)展中藥注射劑上市后研究和評(píng)價(jià)前，充分評(píng)估其持有品種是否達(dá)到預(yù)期的臨床安全性和有效性。對(duì)未達(dá)到預(yù)期的，持有人可主動(dòng)向國(guó)家藥監(jiān)局提出注銷藥品批準(zhǔn)文號(hào)的申請(qǐng)；對(duì)達(dá)到預(yù)期的，可在已有臨床實(shí)踐證據(jù)或者研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步按照中藥注射劑上市后研究和評(píng)價(jià)技術(shù)要求開(kāi)展上市后研究和評(píng)價(jià)，相關(guān)研究數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯。在開(kāi)展中藥注射劑上市后研究和評(píng)價(jià)過(guò)程中，臨床研究原則上應(yīng)當(dāng)圍繞已有的功能主治或者適應(yīng)癥范圍開(kāi)展，必要時(shí)可在已有的功能主治或者適應(yīng)癥范圍內(nèi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

經(jīng)審評(píng)，對(duì)獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的品種，可基于研究結(jié)果相應(yīng)修訂藥品說(shuō)明書(shū)、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。同時(shí)將有對(duì)應(yīng)的鼓勵(lì)措施：優(yōu)先將核準(zhǔn)的藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化為該品種的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)；涉及中藥注射劑國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)制定或者修訂提高的，按照標(biāo)準(zhǔn)制定修訂程序加快審核。

對(duì)于無(wú)法判定其獲益/風(fēng)險(xiǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)明確其在規(guī)定時(shí)間內(nèi)繼續(xù)開(kāi)展的研究?jī)?nèi)容；對(duì)有證據(jù)表明安全性或者有效性數(shù)據(jù)不充分、現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)難以保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控的品種，國(guó)家藥監(jiān)局依法暫停生產(chǎn)并責(zé)令持有人開(kāi)展上市后研究和評(píng)價(jià)。經(jīng)評(píng)價(jià)，對(duì)療效不確切、不良反應(yīng)大或者因其他原因危害人體健康的中藥注射劑，注銷藥品注冊(cè)證書(shū)。

對(duì)此，鄧勇認(rèn)為，以“臨床價(jià)值為導(dǎo)向”，要求研究需圍繞現(xiàn)有功能主治、補(bǔ)充安全性數(shù)據(jù)，最終通過(guò)修訂說(shuō)明書(shū)、限制使用等措施優(yōu)化臨床應(yīng)用。同時(shí)，衛(wèi)生健康部門加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥監(jiān)管，醫(yī)保部門協(xié)同調(diào)整采購(gòu)掛網(wǎng)，形成“審評(píng)-使用-支付”聯(lián)動(dòng)機(jī)制，可以從源頭減少不合理用藥風(fēng)險(xiǎn)，保障患者權(quán)益。

嚴(yán)管之下，中藥注射劑不良反應(yīng)逐年下降

中藥注射劑是具有中國(guó)特色的藥品類型，曾紅極一時(shí)，并在20世紀(jì)90年代達(dá)到頂峰。提及中藥注射劑的鼎盛時(shí)期，藥學(xué)專家、原國(guó)家衛(wèi)健委全國(guó)合理用藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)專家孫忠實(shí)在接受新京報(bào)記者采訪時(shí)曾提及，“遍地開(kāi)花、無(wú)所不及，幾乎哪個(gè)病種都有中藥注射劑，隨之而來(lái)的不良反應(yīng)報(bào)告也是大批量的”。但隨著國(guó)家對(duì)中藥注射劑的管理越來(lái)越嚴(yán)格，大批中藥注射劑品種逐漸退出歷史舞臺(tái)。

新京報(bào)記者查詢國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告發(fā)現(xiàn)，2013年至2015年，全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)共收到的中藥注射劑報(bào)告均超過(guò)12萬(wàn)例次，這一數(shù)據(jù)在此后年份的報(bào)告中不再出現(xiàn)。其中，痰熱清注射劑、清開(kāi)靈注射劑、參麥注射劑、丹參注射劑、雙黃連注射劑、香丹注射劑、血塞通注射劑、脈絡(luò)寧注射劑、舒血寧注射劑、生脈注射劑、黃芪注射液、血栓通注射劑均因嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報(bào)告量排名靠前而被點(diǎn)名。

2016年-2018年及2022年-2024年，在中藥不良反應(yīng)/事件報(bào)告中，注射劑占比分別為53.7%、54.6%、49.3%、24.8%、25.9%、24.6%。其中，2016年、2017年報(bào)告中均提示，需要繼續(xù)關(guān)注中藥注射劑的用藥風(fēng)險(xiǎn)。從藥品類別上看，主要涉及活血化瘀類、清熱解毒類、益氣養(yǎng)陰類、涼開(kāi)類中藥注射劑。2019年-2021年報(bào)告則披露了所有注射劑不良反應(yīng)/事件報(bào)告中的中藥注射劑占比情況，分別為9.1%、7.8%、6.4%，呈現(xiàn)逐年下降趨勢(shì)。

“征求意見(jiàn)稿的核心目的是破解中藥注射劑‘歷史遺留問(wèn)題’，夯實(shí)風(fēng)險(xiǎn)、獲益評(píng)價(jià)基礎(chǔ)?！编囉轮赋?，中藥注射劑多數(shù)于《藥品管理法》（2019年修訂）實(shí)施前上市，受當(dāng)時(shí)研發(fā)技術(shù)、審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)限制，部分品種存在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不完整、物質(zhì)基礎(chǔ)不明確、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系不完善等問(wèn)題。征求意見(jiàn)稿的核心目的在于通過(guò)“倒逼”持有人開(kāi)展上市后研究，補(bǔ)充安全性、有效性證據(jù)，明確產(chǎn)品“風(fēng)險(xiǎn)-獲益”關(guān)系——對(duì)風(fēng)險(xiǎn)大于獲益的品種堅(jiān)決清退，對(duì)證據(jù)充分的品種優(yōu)化質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從根本上解決“上市易、評(píng)價(jià)難、監(jiān)管松”的歷史遺留矛盾。征求意見(jiàn)稿中首次明確了中藥注射劑上市后研究的“主體責(zé)任-工作程序-審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)-監(jiān)管措施”全鏈條要求，將“被動(dòng)監(jiān)測(cè)”轉(zhuǎn)為“主動(dòng)評(píng)價(jià)”，填補(bǔ)了此前中藥注射劑上市后研究缺乏統(tǒng)一技術(shù)框架與監(jiān)管抓手的空白，使監(jiān)管工作有法可依、有章可循。

具體來(lái)看，征求意見(jiàn)稿明確責(zé)任主體，“優(yōu)先評(píng)價(jià)”聚焦關(guān)鍵品種；技術(shù)路徑清晰，兼顧“科學(xué)性”與“中藥特色”；審評(píng)與激勵(lì)機(jī)制協(xié)同，提升持有人參與積極性；多部門協(xié)同監(jiān)管，形成“全鏈條”治理合力。

但鄧勇也提出，征求意見(jiàn)稿仍有進(jìn)一步完善的空間，如技術(shù)要求需更細(xì)化，避免“操作模糊”；“長(zhǎng)期未生產(chǎn)品種”的研究時(shí)限需明確；對(duì)中小型持有人的支持措施需補(bǔ)充，建議增加“分層支持”措施：對(duì)中小型持有人提供技術(shù)幫扶、資金補(bǔ)貼、聯(lián)合研究等。

在中藥注射劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方面，鄧勇建議搭建“中藥注射劑不良反應(yīng)數(shù)據(jù)共享平臺(tái)”，允許持有人在保密協(xié)議約束下，查詢本品種的不良反應(yīng)發(fā)生率、風(fēng)險(xiǎn)因素等數(shù)據(jù)，并要求持有人將研究結(jié)果反饋至平臺(tái)，形成“數(shù)據(jù)共享-研究?jī)?yōu)化-結(jié)果反饋”的良性循環(huán)，提升研究的精準(zhǔn)性與效率。

新京報(bào)記者 王卡拉

校對(duì) 穆祥桐